传统化疗主要通过诱导细胞凋亡（apoptosis）来杀伤癌细胞，但肿瘤常通过抑制凋亡或耐药机制逃脱治疗，削弱化疗效果。因此，非凋亡型细胞死亡成为研究热点，其中铁死亡（ferroptosis）因其代谢依赖性和肿瘤特异性，在抗癌领域备受关注。

铁死亡由铁依赖性脂质过氧化驱动，许多肿瘤因高活性氧（ROS）水平和异常铁代谢对其尤为敏感。研究表明，铁死亡不仅能抑制肿瘤生长，还能增强免疫系统识别，有望克服耐药性。然而，现有铁死亡诱导剂（FINs）仍面临特异性低、细胞摄取差、ROS调控不足等挑战，因此，如何精准高效地诱导铁死亡成为该领域的核心问题

近日，西安交通大学基础医学院李观营课题组与松山湖材料实验室智能软物质团队在《ACS Nano》期刊发表重要研究成果，成功开发了一种无需光激活的新型钌基纳米药物——Ruthenosome（钌脂质体）。该药物能够高效靶向线粒体，激活铁蛋白自噬（ferritinophagy），从而诱导铁死亡（ferroptosis），为破解肿瘤耐药性提供了一种全新的策略。

图1. 钌配合物通过自组装形成Ruthenosome，诱导铁死亡的示意图。包括Ru-trisBP包载脂质体和RuOA₂自组装Ruthenosome的制剂方案。Ruthenosome通过增强RuOA₂的细胞摄取和线粒体靶向，促进ROS产生，进而触发铁死亡。

研究亮点

图2. RuOA₂在水相环境中的动态自组装行为。(a) RuOA₂分子的空间构型及关键结构参数。(b) 基于分子动力学（MD）模拟结果展示RuOA₂单体（128个）在3200个水分子中的双分子层截面图。大部分RuOA₂分子以线框模式显示，其中一分子以棒状模式高亮显示。(c) 双分子层的顶视图，黄色标注为Ru中心之间的分子间距，对应数值为12.31、9.81、12.62、9.87、9.94 和 11.25 Å。(d) RuOA₂自组装形成的钌小体（ruthenosome）在PBS溶液中的透射电子显微镜（TEM）图像。左图为弱电子束照射下的形态，右图为持续电子束辐照数分钟后的形态变化。(e) RuOA₂在1×PBS缓冲液中的粒径分布，采用动态光散射（DLS）分析获得。(f) Ru-trisBP、DOPC、OA、Ru-trisBP@DOPC、Ru-trisBP@OA及RuOA₂在1×PBS（20 μM浓度）条件下的Zeta电位测试结果，并与RuOA₂在纯水中的表现进行对比。数据以平均值 ± 标准差表示（n = 3）。(g) RuOA₂在水相环境中的动态自组装过程示意图。

1、钌基自组装技术构建多功能纳米药物

基于钌(II)复合物RuOA₂，课题组通过分子设计实现其自发组装为动态多层囊泡（Ruthenosome），兼具脂质体递送和活性氧（ROS）生成功能。油酸尾链修饰显著提升其在癌细胞摄取率，增强药效。

2、靶向线粒体，激活铁死亡通路

Ruthenosome 表面带正电，通过静电作用选择性富集于癌细胞线粒体。进入线粒体后，显著提高羟基自由基（HO•）水平，诱导铁蛋白自噬和铁离子释放，驱动脂质过氧化并激活铁死亡，有效杀伤癌细胞。

3、无需光激活，展现广谱高效抗癌活性

Ruthenosome 不依赖光激活，在结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌等多种肿瘤模型中均表现出广谱抗癌能力。IC₅₀ 低至 0.33 μM，动物实验显示其抑瘤率高达 80%，且无明显肝肾毒性，具备良好生物安全性。

撰稿：智能软物质团队