科研进展丨多价相互作用驱动的肽-核酸共组装及其免疫激活
慢性咽炎挥之不去，感冒后鼻子、咽喉、气管处引发的炎症总在“随机抽奖”？这些常见的慢性炎症，常常让我们陷入两难：不吃抗生素怕病情加重，吃了又担心培养出“超级细菌”。
面对这个困局，我们把目光投向了人体自身。一个有趣的发现是，我们体内存在一种叫“抗菌肽”（如LL37）的天然抗生素。在炎症部位，它大量聚集，却像一把双刃剑：既能高效杀菌，有时又能“火上浇油”，加剧炎症。
这把“双刃剑”是如何工作的？我们能否只取其利、不纳其弊？带着这些问题，我们模仿并改进了它的作用方式，成功开发出一种能够精准激活免疫的“抗菌肽-核酸自组装纳米材料”，为新一代免疫疗法和疫苗佐剂的设计提供了新思路。
这项工作由松山湖材料实验室纳米生物材料团队魏裕双副研究员、元冰研究员和苏州大学杨恺教授合作完成，近日发表在国际期刊Materials Today Bio上。
01 从随机混合到精准自组装：构筑可控的肽-核酸纳米复合物
在免疫学领域，CpG寡核苷酸（CpG ODN）作为一种模拟病原体DNA的分子，是公认的强效免疫佐剂，能通过Toll样受体9（TLR9）通路激活免疫细胞。然而，其单独使用时细胞摄取效率有限，限制了其生物学效能。研究团队发现，人体内的抗菌肽LL37能增强CpG的免疫刺激活性，但其背后的精细机制，尤其是在非晶态自组装层面，尚未被完全阐明。本研究揭示，带正电的LL37与带负电的CpG可通过多价静电相互作用，自发、快速地共组装成稳定的非晶态纳米颗粒（L/C NPs）。更重要的是，通过精确调控二者的电荷比（L/C ratio），可以精准地调控纳米颗粒的粒径（从约40 nm到250 nm）和表面Zeta电位（从-28 mV到+12 mV），实现了对纳米复合物物理化学性质的定制化设计。
02 激活多重内化通路：破解细胞屏障，实现高效递送
高效的细胞内化是免疫佐剂发挥作用的前提。研究发现，这种自组装策略从根本上改变了CpG的入胞方式。单独的CpG主要依赖于效率相对较低的网格蛋白介导的内吞作用进入细胞。而组装成L/C NPs后，其细胞内化过程被重塑，激活了两种更高效的“VIP通道”：受体介导的巨胞饮作用（receptor-mediated macropinocytosis）和LL37介导的膜穿透（membrane penetration）。这种多通路协同的内化机制，极大地提升了CpG的递送效率。定量分析显示，与单独使用CpG相比，共组装后的CpG细胞内摄取量提升了高达5.4倍，显著突破了传统递送方式的瓶颈。
03 协同增效：显著放大免疫应答，战斗力提升3.5倍
成功进入细胞后，L/C NPs被转运至溶酶体，其中的CpG分子与溶酶体内的TLR9受体有效结合，从而触发下游免疫信号级联反应。实验结果有力地证明了这种递送策略带来的巨大优势：在巨噬细胞模型中，经过L/C NPs处理的细胞，其关键炎症因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的分泌水平，相较于等量CpG单独处理组，提升超过了3.5倍。这一结果清晰地表明，通过多价共组装策略，不仅解决了CpG的递送难题，更通过协同作用，将免疫系统的激活效率提升到了一个新的层级。
图1. 相较于纯CpG分子，自组装L/C纳米颗粒通过“巨胞饮”和“膜穿透”两种路径实现高效细胞内化，从而显著放大免疫应答
本研究系统地阐明了LL37增强CpG免疫活性的新机制：即通过电荷比调控的自组装形成纳米结构，并激活多种细胞内化途径，从而实现CpG的高效递送和免疫应答的显著增强。这一发现不仅加深了对抗菌肽-核酸相互作用及其生物学功能的理解，更为理性设计新一代疫苗佐剂和免疫调节药物提供了全新的、可控的纳米技术平台。未来，这种策略有望应用于开发更高效、更安全的疫苗和针对慢性炎症、自身免疫病乃至肿瘤的免疫疗法，展现出巨大的临床转化潜力。
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https://doi.org/10.1016/j.mtbio.2025.102011